Modèle d'organoïdes cérébraux complexes reproduisant la niche tumorale du glioblastome et sa co[...]

Description du sujet de thèse

Domaine

Sciences du vivant

Sujets de thèse

Modèle d'organoïdes cérébraux complexes reproduisant la niche tumorale du glioblastome et sa composante immunitaire pour le développement d'une médecine personnalisée

Contrat

Thèse

Description de l'offre

Le glioblastome, responsable de 3 500 décès annuels en France, est une tumeur cérébrale extrêmement agressive et résistante aux traitements actuels. Les essais cliniques d'immunothérapie n'ont montré que des effets transitoires, soulignant l'importance de comprendre les mécanismes de résistance et de développer des stratégies thérapeutiques mieux ciblées.
Nous avons développé un modèle innovant d'invasion de cellules souches de gliome dans des organoïdes cérébraux immunocompétents et vascularisés, dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) (Raguin et coll. Soumis). Ce modèle reproduit fidèlement la niche tumorale du glioblastome, incluant la cooptation vasculaire, la reprogrammation de la microglie en macrophages associés aux tumeurs et la récurrence tumorale après radiothérapie.

L'objectif de ce projet de thèse est de dériver un modèle d'organoïdes cérébraux universel pour le transfert aux cellules de gliomes issues de patients et des lymphocytes afin d'optimiser l'approche d'immunothérapie (cellules CAR-T).

Il s'agira de créer un modèle universel d'organoïdes cérébraux humains immunitairement 'silencieux' en supprimant l'expression du système HLA classes I/II dans les iPSC (CRISPR/CAS9 pour les gènes ß2M et CIITA). Par ailleurs, il s'agira d'élucider les mécanismes d'immunosuppression induits par l'irradiation, tels que la reprogrammation des cellules microgliales/macrophages et l'implication de la sénescence. Différentes approches visant à rendre le microenvironnement tumoral plus propice à l'immunothérapie seront explorées, comme en activant la voie de l'interféron de type I par modification génétique ou via des agonistes de la voie cGAS/STING. Par la suite, l'utilisation de cellules CAR-T ciblant un antigène surexprimé par les cellules de glioblastome (CD276/B7-H3) sera étudiée. Ce modèle pourra être utilisé en médecine personnalisée, en co-cultivant les cellules tumorales, les monocytes et les cellules CAR-T des patients.

Ce projet offre des perspectives innovantes pour le traitement personnalisé du glioblastome via l'immunothérapie et pourrait représenter une avancée majeure dans cette approche thérapeutique.

Université / école doctorale

Bio Sorbonne Paris Cité (BIOSPC)
Université de Paris

Localisation du sujet de thèse

Site

Saclay

Demandeur

Disponibilité du poste

01/10/2025

Personne à contacter par le candidat

MOUTHON Marc-André marc-andre.mouthon@cea.fr
CEA
DRF/JACOB//SCSR
UMR CEA/INSERM U1274
Route du Panorama
92265 FONTENAY-AUX-ROSES Cedex

01 46 54 94 61

Tuteur / Responsable de thèse

MOUTHON Marc-André marc-andre.mouthon@cea.fr
CEA
DRF/JACOB//SCSR
UMR CEA/INSERM U1274
Route du Panorama
92265 FONTENAY-AUX-ROSES Cedex

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